Alors que l’IMF est démantelée et qu’Ethan se retrouve abandonné à lui-même, voilà que l’équipe fait face à un réseau d’agents d’élite: le Syndicat.  Ces agents hautement entraînés sont bien décidés à créer un nouvel ordre mondial à travers une escalade d’attaques terroristes.  En vue de la mission la plus impossible à laquelle il a fait face à ce jour, Ethan rassemble son équipe et s’adjoint l’aide d’Ilsa Faust, qui pourrait être membre – ou pas – de cette nation rogue.