Six ans après les événements de Deadpool 2, Wade Wilson mène une vie tranquille, ayant laissé derrière lui son époque de mercenaire Deadpool, jusqu’à ce que la Time Variance Authority (TVA) – une organisation bureaucratique qui existe en dehors du temps et de l’espace et surveille la chronologie – l’entraîne vers une nouvelle mission. Alors que son univers d’origine est confronté à une menace existentielle, Wilson rejoint à contrecoeur Wolverine, encore plus réticent, dans une mission qui changera l’histoire de l’univers cinématographique Marvel (MCU).