Emballé par son expérience avec les Avengers, Peter retourne chez lui où il vit avec sa tante May (Marisa Tomei), sous l’oeil vigilant de son nouveau mentor Tony Stark (Robert Downey, Jr.). Peter essaie de retourner à sa routine quotidienne – distrait par le désir de prouver qu’il est plus que l’araignée sympa du quartier. Mais avec l’arrivée du crapuleux Vautour (Michael Keaton), tout ce que Peter tient à coeur sera menacé.