En 1962, Tony Vallelonga, un videur Italo-américain du Bronx, est embauché comme chauffeur pour accompagner Don Shirley, un pianiste Afro-américain de renommée internationale, durant une tournée qui le conduira des clubs prestigieux de Manhattan jusqu’aux bars du Sud des États-Unis. En cette époque de ségrégation, où plusieurs États appliquent les lois Jim Crow, les deux voyageurs doivent s’en remettre au “Negro Motorist Green Book”, un guide routier qui identifie les établissements qui acceptent de servir la clientèle de race noire. Confrontés quotidiennement aux dangers du racisme, les deux hommes devront s’unir pour survivre à ce voyage et apprendre à sympathiser malgré leurs caractères on ne peut plus différents.